胆固醇分子在"曲折"中的"过境之旅

2020-07-08 10:20:06 新闻来源:网络
  6月15日,普林斯顿大学晏宁团队和新南威尔士大学杨弘远团队发表了一篇题为"细胞在线低pH依赖溶酶体胆固醇向外运输的结构基础"的研究论文。这是上个月在"自然"杂志上发表了两项研究成果后的另一项研究。
  本研究首次揭示了由NPC 1和NPC 2蛋白介导的胆固醇分子从溶酶体腔向溶酶体膜的转运,并首次揭示了NPC 1蛋白功能与pH值的关系。
  胆固醇过度积累的"始作俑者
  胆固醇是细胞膜的组成部分,在调节细胞膜的流动性、厚度和曲率方面起着重要作用。同时,胆固醇也是哺乳动物合成胆汁、维生素D和多种激素的前体。
  人体可以从食物中摄取胆固醇或合成肝脏细胞中的胆固醇。由于胆固醇不溶于水,它主要以脂蛋白颗粒的形式存在于血液中,然后以细胞吞咽的形式进入组织细胞。然后胆固醇从溶酶体中的脂蛋白颗粒中释放出来,并通过NPC 1和NPC 2蛋白转运到细胞的其他部分。
  如果NPC 1和NPC 2蛋白发生突变,胆固醇会在溶酶体中积累过多,影响人体神经系统,导致C型尼曼派克病(NPC),其临床表现为过早死亡、智力迟钝、言语不清、肌张力障碍等,目前尚不能治愈,缺乏有效的方法来阻止其恶化。
  晏宁团队一直致力于胆固醇代谢调控途径的结构生物学和生化研究。早在2016年,该小组就报道了人NPC 1蛋白4.4A分辨率的冷冻电镜结构。2018年,该小组分析了NPC 1同源蛋白ptch 1(Ptch 1)的冷冻电镜结构,进一步揭示了这种蛋白质转运类固醇的机制。
  本文的共同作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后钱洪武在接受"中国科学杂志"采访时说:"在此基础上,进一步加深了我们对NPC 1转运功能的认识。
  胆固醇转移旅程
  NPC 2是一种可溶性蛋白,NPC 1是一种膜蛋白,它由位于腔内的13个跨膜螺旋和3个可溶性结构域(NTD、domainC、domainI)组成,其中第三到七个跨膜螺旋形成保守的甾醇感知域(SSD)。
  在ptch 1的研究中,SSD被证明与胆固醇分子结合。
  先前的研究还发现,溶酶体中的脂蛋白颗粒释放胆固醇的第一步是"满足"NPC 2。水不溶性胆固醇被包裹在NPC 2中,在亲水环境中不存在。接下来,NPC 1中的第二站NTD被从NPC 1运输到溶酶体膜。然而,运输过程中每个部分的协同机制尚不清楚。
  研究人员分析了NPC 1-NPC 2复合物的结构。为了便于运输,NPC 2与domainC相互作用,使NPC 2和NTD中的胆固醇结合口袋面向在一起。这是胆固醇旅程第二阶段的状态。
  旅程的第三步是从NTD转移到跨膜区域,中间通道a"隧道"位于domainC和domainI之间,围绕着这两个域。跨膜区域中央通道的出口指向SSD与胆固醇分子结合的位置。
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